大阪大学大学院理学研究科の磯部真也特任助教（常勤）、小布施力史教授らの研究グループは、損傷を受けたDNAを直ちに修復するための初動対応の仕組みを発見しました。

細胞が持つ生物の設計図であるDNAは、紫外線、放射線や化学物質、ウイルスなどによって絶えず損傷を受けており、その頻度は、1細胞あたり、1日に1万から100万箇所ともいわれています。中でも、DNAが完全に切れてしまう二本鎖切断（double-strand break; DSB）は、特に重篤なDNA損傷のひとつです。一方で、細胞は二本鎖切断を修復するしくみを備えており、非相同末端結合修復（non-homologous end-joining; NHEJ）と相同組換え修復（homologous recombination; HR）の2つの経路が知られています。NHEJでは、DNAの切断面をそのままつなぎ直すのに対し（図上・左）、HRでは切断箇所をわざと「削り込み」することによって一本鎖DNAを露出させ、それに似た配列を持つ別のDNAを鋳型にして修復を行います（図上・右）。

NHEJによる修復とHRによる修復は、直す二本鎖切断の状況や場所によって得意、不得意があり、実際の生物の細胞では2つの経路が巧みに使い分けられています。このどちらで修復するかは、DNAの「削り込み」を行うか（HR）、行わないか（NHEJ）によって決まります。二本鎖切断が起きた時に修復経路が適切に選択されないと、DNA配列の欠落、染色体の転座や重複などが生じて変異が蓄積し、細胞の老化やがん化のリスクが高まるとともに、様々な疾病を引き起こしてしまいます。

2018年に、RIF1というタンパク質（図：緑色の丸顔）がシールディン（Shieldin）タンパク質（図：お相撲さん）と結合して、削り込みの途中の一本鎖DNAに集まると削り込みの「伸展」が止まり、削られたDNAが埋め戻されてNHEJが選択されることが報告され、話題となりました。今回、私たちは、RIF1と結合してNHEJを引き起こす、シールディン以外のタンパク質、PP1（protein phosphatase 1）を発見しました。細胞の中でDNAの二本鎖切断が起こると、DNAの切断面にRIF1が集まってきます。私たちはこのRIF1にPP1（図：赤い丸顔）が結合すると、削り込みが「開始」しなくなる現象と、そのメカニズムを明らかにしました。

今回の発見から、細胞の中でDNAの二本鎖切断が起こると、DNAの切断面に集まったRIF1は、PP1を介して二本鎖切断の直後にDNA末端の削り込みの「開始」を防ぐことと、削り込みの途中でシールディンを介して削り込みの「伸展」を防ぐ、という2つの異なる方法により、HRに向かわせるDNA末端の削り込みを段階的に制御し、結果としてNHEJが選択されるという、二本鎖切断直後の初動対応の様子が見えてきました。

RIF1が関わるDNA修復の制御メカニズムは、ある種のがんや免疫機能に重要な役割を果たしていると考えられており、今回の研究成果はこれらの疾患の原因解明や治療に貢献できる可能性があります。

本研究成果は、英国のUniversity of Aberdeenとの国際共同研究であり、2021年7月14日（水） 午前0時（日本時間）に国際雑誌「Cell Reports」のオンライン版で公開されました。

Related links